TPMT-Polymorphismus

Probe bis zur Analyse nicht öffnen (Vermeidung einer Kontamination).

Kein Heparinblut einsenden (mögliche Hemmung der PCR).

Abschätzung des Toxizitätsrisikos bei Chemotherapie mit Thiopurinen

Thiopurine (Azathioprin, 6-Mercaptopurin und 6-Thioguanin) werden als Zytostatika und Immunsuppressiva bei zahlreichen Erkrankungen (z.B. entzündliche Darmerkrankungen ? Morbus Crohn, kindliche ALL, Transplantation, Rheumatologie, etc.) eingesetzt. Die Thiopurin S-Methyltransferase ist im Stoffwechsel dieser tumor-therapeutisch relevanten Substanzen von entscheidender Bedeutung. Thiopurine können auf zwei alternativen Abbauwegen inaktiviert werden. Sie werden entweder durch die Xanthinoxidase zu Harnsäure oxidiert oder durch die Thiopurinmethyltransferase (TPMT, EC 2.1.1.67.) methyliert. Die interindividuellen Unterschiede in der TPMT-Enzymaktivität sind auf Polymorphismen im TPMT-Gen auf Chromosom 6p22 zurückzuführen (OMIM: 610460).

Zu den wichtigsten TMPT-Polymorphismen gehören (% Häufigkeit):

Bei Patienten mit einem homozygoten Genotyp für TPMT*2, TPMT*3B oder TPMT*C liegt eine genetisch bedingte, vollständigen Defizienz des Enzyms vor. Es besteht unter Medikamentengabe ein stark erhöhtes Risiko, schwere hämatopoetische Nebenwirkungen (Myelosuppression, Neutropenie) zu entwickeln. Kommt es nicht zu einer unverzüglichen Dosisreduktion, sind Todesfälle nicht auszuschließen. Eine Thiopurintherapie gilt bei ihnen allgemein als kontraindiziert. Falls unvermeidbar, sollte die Therapie mit maximal 10% der üblichen Dosis und unter engmaschigen Blutbildkontrollen begonnen werden. Heterozygote Merkmalsträger haben eine reduzierte Enzymaktivität. Eine Dosisreduktion (z.B. auf 50%) sollte individuell in Erwägung gezogen werden, da ein erhöhtes Risiko für hämatologische Nebenwirkungen unter Standarddosierung besteht. Unter Therapie werden engmaschig Blutbildkontrollen und gegebenenfalls Dosisanpassungen empfohlen.

Um Hochrisikopatienten zu identifizieren, ist vor Beginn einer entsprechenden Pharamakotherapie eine genetische Diagnostik und/oder TPMT-Phänotypisierung indiziert. Etwa 0,5% der europäischen Bevölkerung sind homozygote Träger eines Polymorphismus, der zum völligen Aktivitätsverlust des Enzyms führt. 11% der Bevölkerung sind heterozygote Träger und verfügen über eine verminderte Enzymaktivität. Durch den Nachweis der die folgenden Mutationen TPMT*2, TPMT*3A, TPMT*B und TPMT*3C, können 80-95% der Fälle mit reduzierter oder fehlender TPMT Aktivität rechtzeitig erkannt werden. Die klinische Relevanz des TPMT Polymorphismus kommt insbesondere bei der Behandlung von leukämie-kranken Kindern und Patienten mit Morbus Crohn zum Tragen.

Allel Genotyp Phänotyp

TPMT*1 Wild-Typ Normal

TPMT*2 Mutation nt 238 Stark erhöhtes Risiko für

Leukopenie, Myelosuppresion

TPMT*3A Mutation nt 460, 719 lebensbedrohliche Leukopenie

TPMT*3B Mutation nt 460 Stark erhöhtes Risiko für

Leukopenie, Myelosuppresion

TPMT*3C Mutation nt 719 Stark erhöhtes Risiko für

Leukopenie, Myelosuppresion

Trotz sehr hoher Sensitivität des Tests für die komplette TPMT-Defizienz kann auch bei negativem Testergebnis in seltenen Fällen trotzdem eine TPMT-Defizienz vorliegen (sehr seltene Polymorphismen werden nicht erfasst).

Die derzeitige Diagnostik erlaubt aus methodischen Gründen keine Unterscheidung zwischen den Genotypen TPMT*1/*3A mit intermediärem Phänotyp und TPMT*3B/*3C mit defizientem Phänotyp. Aufgrund der Häufigkeitsverteilung der beiden möglichen Genotypen ist in diesem Fall zunächst von einer vollständigen TPMT Defizienz auszugehen. In diesem Fall wird eine weiterführende Abklärung (z.B. TPMT-Aktivitätsbestimmung) empfohlen.