Wissenschaftliche Schwerpunkte

Prim. Univ.-Prof. DDr. Davor Lessel:

Mannucci I, Dang NDP, Huber H, Murry JB, Abramson J, Althoff T, Banka S, Baynam G, Bearden D, Beleza-Meireles A, Benke PJ, Berland S, Bierhals T, Bilan F, Bindoff LA, Braathen GJ, Busk ØL, Chenbhanich J, Denecke J, Escobar LF, Estes C, Fleischer J, Groepper D, Haaxma CA, Hempel M, Holler-Managan Y, Houge G, Jackson A, Kellogg L, Keren B, Kiraly-Borri C, Kraus C, Kubisch C, Le Guyader G, Ljungblad UW, Brenman LM, Martinez-Agosto JA, Might M, Miller DT, Minks KQ, Moghaddam B, Nava C, Nelson SF, Parant JM, Prescott T, Rajabi F, Randrianaivo H, Reiter SF, Schuurs-Hoeijmakers J, Shieh PB, Slavotinek A, Smithson S, Stegmann APA, Tomczak K, Tveten K, Wang J, Whitlock JH, Zweier C, McWalter K, Juusola J, Quintero-Rivera F, Fischer U, Yeo NC, Kreienkamp HJ, Lessel D. (2021) Genotype- phenotype correlations and novel molecular insights into the DHX30-associated neurodevelopmental disorders. Genome Medicine; 21;13(1):90.

 Lessel D, Zeitler DM, Reijnders MRF, Kazantsev A, Hassani Nia F, Bartholomäus A, Martens V, Bruckmann A, Graus V, McConkie-Rosell A, McDonald M, Lozic B, Tan ES, Gerkes E, Johannsen J, Denecke J, Telegrafi A, Zonneveld-Huijssoon E, Lemmink HH, Cham BWM, Kovacevic T, Ramsdell L, Foss K, Le Duc D, Mitter D, Syrbe S, Merkenschlager A, Sinnema M, Panis B, Lazier J, Osmond M, Hartley T, Mortreux J, Busa T, Missirian C, Prasun P, Lüttgen S, Mannucci I, Lessel I, Schob C, Kindler S, Pappas J, Rabin R, Willemsen M, Gardeitchik T, Löhner K, Rump P, Dias KR, Evans CA, Andrews PI, Roscioli T, Brunner HG, Chijiwa C, Lewis MES, Jamra RA, Dyment DA, Boycott KM, Stegmann APA, Kubisch C, Tan EC, Mirzaa GM, McWalter K, Kleefstra T, Pfundt R, Ignatova Z, Meister G, Kreienkamp HJ. (2020) Germline AGO2 mutations impair RNA interference and human neurological development. Nature Communications; 16;11(1):5797. (corresponding author)

(Lessel-Kreienkamp Syndrom; MIM # 619149[LD1] )

Conti DV, Darst BF, Moss LC, Saunders EJ, Sheng X, Chou A, Schumacher FR, Olama AAA, Benlloch S, Dadaev T, Brook MN, Sahimi A, Hoffmann TJ, Takahashi A, Matsuda K, Momozawa Y, Fujita M, Muir K, Lophatananon A, Wan P, Le Marchand L, Wilkens LR, Stevens VL, Gapstur SM, Carter BD, Schleutker J, Tammela TLJ, Sipeky C, Auvinen A, Giles GG, Southey MC, MacInnis RJ, Cybulski C, Wokołorczyk D, Lubiński J, Neal DE, Donovan JL, Hamdy FC, Martin RM, Nordestgaard BG, Nielsen SF, Weischer M, Bojesen SE, Røder MA, Iversen P, Batra J, Chambers S, Moya L, Horvath L, Clements JA, Tilley W, Risbridger GP, Gronberg H, Aly M, Szulkin R, Eklund M, Nordström T, Pashayan N, Dunning AM, Ghoussaini M, Travis RC, Key TJ, Riboli E, Park JY, Sellers TA, Lin HY, Albanes D, Weinstein SJ, Mucci LA, Giovannucci E, Lindstrom S, Kraft P, Hunter DJ, Penney KL, Turman C, Tangen CM, Goodman PJ, Thompson IM Jr, Hamilton RJ, Fleshner NE, Finelli A, Parent MÉ, Stanford JL, Ostrander EA, Geybels MS, Koutros S, Freeman LEB, Stampfer M, Wolk A, Håkansson N, Andriole GL, Hoover RN, Machiela MJ, Sørensen KD, Borre M, Blot WJ, Zheng W, Yeboah ED, Mensah JE, Lu YJ, Zhang HW, Feng N, Mao X, Wu Y, Zhao SC, Sun Z, Thibodeau SN, McDonnell SK, Schaid DJ, West CML, Burnet N, Barnett G, Maier C, Schnoeller T, Luedeke M, Kibel AS, Drake BF, Cussenot O, Cancel-Tassin G, Menegaux F, Truong T, Koudou YA, John EM, Grindedal EM, Maehle L, Khaw KT, Ingles SA, Stern MC, Vega A, Gómez-Caamaño A, Fachal L, Rosenstein BS, Kerns SL, Ostrer H, Teixeira MR, Paulo P, Brandão A, Watya S, Lubwama A, Bensen JT, Fontham ETH, Mohler J, Taylor JA, Kogevinas M, Llorca J, Castaño-Vinyals G, Cannon-Albright L, Teerlink CC, Huff CD, Strom SS, Multigner L, Blanchet P, Brureau L, Kaneva R, Slavov C, Mitev V, Leach RJ, Weaver B, Brenner H, Cuk K, Holleczek B, Saum KU, Klein EA, Hsing AW, Kittles RA, Murphy AB, Logothetis CJ, Kim J, Neuhausen SL, Steele L, Ding YC, Isaacs WB, Nemesure B, Hennis AJM, Carpten J, Pandha H, Michael A, De Ruyck K, De Meerleer G, Ost P, Xu J, Razack A, Lim J, Teo SH, Newcomb LF, Lin DW, Fowke JH, Neslund-Dudas C, Rybicki BA, Gamulin M, Lessel D, Kulis T, Usmani N, Singhal S, Parliament M, Claessens F, Joniau S, Van den Broeck T, Gago-Dominguez M, Castelao JE, Martinez ME, Larkin S, Townsend PA, Aukim-Hastie C, Bush WS, Aldrich MC, Crawford DC, Srivastava S, Cullen JC, Petrovics G, Casey G, Roobol MJ, Jenster G, van Schaik RHN, Hu JJ, Sanderson M, Varma R, McKean-Cowdin R, Torres M, Mancuso N, Berndt SI, Van Den Eeden SK, Easton DF, Chanock SJ, Cook MB, Wiklund F, Nakagawa H, Witte JS, Eeles RA, Kote-Jarai Z, Haiman CA. Trans-ancestry genome-wide association meta-analysis of prostate cancer identifies new susceptibility loci and informs genetic risk prediction. Nat Genet. 2021 Jan;53(1):65-75.

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Lessel D, Chen MJ, Lüttgen S, Arndt F, Fuchs S, Meien S, Thiele H, Jones JR, Shaw BR, Crossman DK, Nürnberg P, Korf BR, Kubisch C, Lessel D. (2020) Two novel cases further expand the phenotype of TOR1AIP1-associated nuclear envelopathies. Human Genetics;139(4):483-498

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AlDubayan SH, Pyle LC, Gamulin M, Kulis T, Moore ND, Taylor-Weiner A, Hamid AA, Reardon B, Wubbenhorst B, Godse R, Vaughn DJ, Jacobs LA, Meien S, Grgic M, Kastelan Z, Markt SC, Damrauer SM, Rader DJ, Kember RL, Loud JT, Kanetsky PA, Greene MH, Sweeney CJ, Kubisch C, Nathanson KL, Van Allen EM, Stewart DR, Lessel D. (2019) Association of Inherited Pathogenic Variants in Checkpoint Kinase 2 (CHEK2) With Susceptibility to Testicular Germ Cell Tumors. JAMA Oncolology; 1;5(4):514-522.

Shen H, Shih J, Hollern DP, Wang L, Bowlby R, Tickoo SK, Thorsson V, Mungall AJ, Newton Y, Hegde AM, Armenia J, Sánchez-Vega F, Pluta J, Pyle LC, Mehra R, Reuter VE, Godoy G, Jones J, Shelley CS, Feldman DR, Vidal DO, Lessel D, Kulis T, Cárcano FM, Leraas KM, Lichtenberg TM, Brooks D, Cherniack AD, Cho J, Heiman DI, Kasaian K, Liu M, Noble MS, Xi L, Zhang H, Zhou W, ZenKlusen JC, Hutter CM, Felau I, Zhang J, Schultz N, Getz G, Meyerson M, Stuart JM; Cancer Genome Atlas Research Network; Akbani R, Wheeler DA, Laird PW, Nathanson KL, Cortessis VK, Hoadley KA. Integrated Molecular Characterization of Testicular Germ Cell Tumors. Cell Rep. 2018 Jun 12;23(11):3392-3406.

Lessel D, Gehbauer C, Bramswig NC, Schluth-Bolard C, Venkataramanappa S, van Gassen KLI, Hempel M, Haack TB, Baresic A, Genetti CA, Funari MFA, Lessel I, Kuhlmann L, Simon R, Liu P, Denecke J, Kuechler A, de Kruijff I, Shoukier M, Lek M, Mullen T, Lüdecke HJ, Lerario AM, Kobbe R, Krieger T, Demeer B, Lebrun M, Keren B, Nava C, Buratti J, Afenjar A, Shinawi M, Guillen Sacoto MJ, Gauthier J, Hamdan FF, Laberge AM, Campeau PM, Louie RJ, Cathey SS, Prinz I, Jorge AAL, Terhal PA, Lenhard B, Wieczorek D, Strom TM, Agrawal PB, Britsch S, Tolosa E, Kubisch C. (2018) BCL11B mutations in patients affected by a neurodevelopmental disorder with reduced type 2 innate lymphoid cells. Brain; 1;141(8):2299-2311. (corresponding author)

Lessel D, Wu D, Trujillo C, Ramezani T, Lessel I, Alwasiyah MK, Saha B, Hisama FM, Rading K, Goebel I, Schütz P, Speit G, Högel J, Thiele H, Nürnberg G, Nürnberg P, Hammerschmidt M, Zhu Y, Tong DR, Katz C, Martin GM, Oshima J, Prives C, Kubisch C. (2017) Dysfunction of the MDM2/p53 axis is linked to premature aging. Journal of Clinical Investigation; 2;127(10):3598-3608.

(Lessel-Kubisch Syndrom; MIM # 618681)

Leitender Oberarzt Priv.-Doz. Dr. med. Dieter Kotzot:

Unterberger I, Dobesberger J, Schober H, Krabichler B, Lamina C, Schatz U, Zschocke J, Luef G, Kotzot D, Fauth C. A further case of familial ring chromosome 20 mosaicism - molecular characterization of the ring and review of the literature. Eur J Med Genet. 2018 Oct 29. pii: S1769-7212(18)30256-8. doi: 10.1016/j.ejmg.2018.10.016. [Epub ahead of print]

Guo DC, Duan XY, Regalado ES, Mellor-Crummey L, Kwartler CS, Kim D, Lieberman K, de Vries BBA, Pfundt R, Schinzel A, Kotzot D, Shen X, Yang ML; University of Washington Center for Mendelian Genomics, Bamshad MJ, Nickerson DA, Gornik HL, Ganesh SK, Braverman AC, Grange DK, Milewicz DM. Loss-of-Function Mutations inYY1AP1 Lead to Grange Syndrome and a Fibromuscular Dysplasia-Like VascularDisease. Am J Hum Genet. 2017 Jan 5;100(1):21-30.

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ZakJ, VivesV, SzumskaD, VernetA, SchneiderJE, MillerP, SleeEA,JossS, LacassieY, ChenE, EscobarLF, TuckerM, AylsworthAS, DubbsHA, CollinsThA, AndrieuxJ, Dieux-CoeslierA, HaberlandtE, Kotzot D, ScottDA,ParkerMJ, ZakariaZ, Sing ChoyY, WieczorekD, InnesAM, JunKR, ZinnerS, PrinF, LygateCA, PretoriusP, RosenfeldJA, MohunTJ, Lu X. (2016): ASPP2 deficiency causes features of 1q41q42 microdeletion syndrome. Cell Death and Differentiation, 23(12):1973-1984.

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Pazienza V, la Torre A, Baorda F,Alfarano M, Chetta M, Muscarella LA, Battista C, Copetti M, Kotzot D, Kapelari K, Alabdulrazzaq D, Perlman K, Sochett E, Cole DEC, Pellegrini F, Canaff L, Hendy GN, D’Agruma L, Zelante L, Carella M, Scillitani A, Guarnieri V (2014): Identification and functional characterization of three novel NoLS mutations of the CDC73 gene. Plos One 8(12)e82292.

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Höckner M, Erdel M, Spreiz A, Utermann G, Kotzot D (2009): Whole genome amplification from microdissected chromosomes. Cytogenet Genome Res 125(2)98-102.

Identifizierung und funktionelle Charakterisierung von neuen Ursachen für Erkrankungen mit Zeichen vorzeitiger Alterung:

Segmental progeroide Syndrome (SPS) sind seltene erbliche Erkrankungen, bei denen Betroffene Zeichen einer vorzeitigen Alterung in mehr als einem Organ oder Gewebe zeigen. Seit mehr als 10 Jahren beschäftigt sich die Gruppe mit der Identifizierung und funktioneller Charakterisierung von neuen genetischen Ursachen von Segmentalen progeroiden Syndromen. In enger Zusammenarbeit mit der International Registry of Werner Syndrome und The Progeria Research Foundation, sowie der Arbeitsgruppe von Prof. Christian Kubisch in Hamburg ist es uns in dieser Zeit gelungen, mehrere neue monogene Ursachen für diese überaus spannende, klinisch und genetisch sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen zu identifizieren und funktionell zu Charakterisieren (Bsp. SPRTN, MDM2, LEMD2, POLR3A, TOR1AIP1, MTX2…).

Die Aufklärung der genetischen und molekularen Ursachen dieser besonderen Erkrankungen ist weiterhin das zentrale Thema des Instituts.

RNA Metabolismus und neurologische Entwicklungsstörungen

Next-Generation-Sequencing basierende Studien haben festgestellt, dass ursächliche Varianten in Genen, die Proteine kodieren, die am RNA-Metabolismus beteiligt sind, eine Hauptursache für neurologische Entwicklungsstörungen sind. Wir sind besonders interessiert an zwei dieser Entwicklungsstörungen: verursacht durch pathogene Varianten in DHX30 und AGO2.

ATP-abhängige RNA-Helicasen sind für den Umbau von RNA-Sekundärstrukturen und von RNP-Partikeln verantwortlich. Unter Anwendung eines Trio-Whole-Exome-Sequenzierungsansatzes haben wir, in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Hans-Jürgen Kreienkamp, pathogene Varianten in DHX30 als eine neue monogene Ursache einer neurologischen Entwicklungsstörung identifiziert. Unsere ersten funktionellen Untersuchungen zeigten, dass die ursächlichen Varianten zu Defiziten entweder in der RNA-Bindung oder der Hydrolyse von ATP führt. Auf zellulärer Ebene löste dies die Bildung von Stress-Granulae und eine reduzierten Protein-Synthese aus. Die funktionelle Bedeutung von DHX30 im RNA-Metabolismus der Zelle, sowie der molekulare Mechanismus dieses neuartigen Krankheitsbildes bleiben jedoch unklar.

RNA-Interferenz ist der wichtigste Mechanismus der post-transkriptionellen Genregulation in eukaryotischen Zellen. Vorläufer von microRNAs (miRNAs) werden transkribiert und prozessiert, um gemeinsam mit Argonaute-Proteinen (AGO1-4) den RNA-induced silencing complex RISC zu bilden. Jede miRNA erkennt über Basenpaarung eine Reihe von Ziel-mRNAs. Dies führt zur Hemmung der Translation und zum Abbau in zytoplasmatischen processing (P-) bodies. Wir haben kürzlich Varianten in AGO2 in Verbindung mit einer neurologischen Entwicklungsstörung beschrieben, die mit Intelligenzminderung, verzögerter motorischer Entwicklung und verzögerter Sprachentwicklung einhergeht. Diese Erkrankung wurde nun als Lessel-Kreienkamp-Syndrom (LESKRES, MIM # 619149) benannt. Die Bedeutung der Varianten auf molekularer, zellulärer und klinischer Ebene bleibt jedoch weitestgehend unklar (www.ago2.org).

Das Hauptziel dieser Projekte ist es, in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Hans-Jürgen Kreienkamp in Hamburg, den Mechanismus der DHX30 & AGO2-assoziierten neuronalen Entwicklungsverzögerungen zu ermitteln, die Rolle der Translation bei der neuronalen Entwicklung näher zu beleuchten, und eventuelle Zielstrukturen für eine Neu-Indikation bekannter Medikamente zu finden.

Identifizierung und Charakterisierung von hoch-penetranten Risikogenen bei Testikulären Keimzelltumoren (TKZT)

Testikuläre Keimzelltumore (TKZT) stellen die häufigste Krebserkrankung bei jungen Männern dar. TKZTs entstehen vermutlich während der fetalen Entwicklung aus primordialen Keimzellen und werden durch das Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen verursacht, wobei die molekulare Pathophysiologie der Tumorentwicklung noch weitestgehend unverstanden ist. Bisher durchgeführte epidemiologische Studien zeigen eine außergewöhnlich starke genetische Komponente, tatsächlich stellen TKZTs die Tumorerkrankung mit der dritthöchsten Heritabilität dar. Dennoch wurden mögliche hoch-penetrante Risikogene für TKZT bislang nicht identifiziert.

Vor kurzem konnten wir mit pathogenen Varianten im CHEK2 die ersten moderat-penetranten Risikovarianten für TKZT identifizieren.

Durch Kombination von Hochdurchsatzsequenziertechnologien, komplementären Analysen am Tumorgewebe und ergänzende biochemische und zellbiologische Analysen versuchen wir jetzt auch die hoch-penetrante Risikogene für TKZT zu identifizieren. Die Identifizierung und funktionelle Analyse von krankheitsverursachenden und prädisponierenden genetischen Faktoren für TKZT soll ihre Anwendung in neuen molekulargenetischen Tests für Risikoprädiktion, Entwicklung neuer therapeutischer Strategien und neuen Einblicken in die Pathogenese der TKZT finden.