Wissenschaftliche Schwerpunkte

Der Schwerpunkt des Universitätsinstituts für Humangenetik am Uniklinikum Salzburg ist die Aufdeckung und die tiefe funktionelle Charakterisierung von neuen Krankheitsgenen für die seltenen, nach den Mendel'schen Regeln vererbten Krankheiten. Dazu verwenden wir Hochdurchsatzsequenziertechnologien (Next Generation Sequencing), zu denen die Exom-, Genom- und Transkriptom-Sequenzierung gehören, in Kombination mit einem breiten Repertoire an molekularbiologischen, biochemischen und zellbiologischen Techniken, sowie ausgewählten Tiermodellen. Bei den Erkrankungen handelt es sich schwerpunktmäßig um Erkrankungen mit Zeichen einer vorzeitigen Alterung (Segmentale progeroide Syndrome), ausgewählten Entwicklungsstörungen sowie Testikulären Keimzelltumoren.

Neben Mendel'schen Erkrankungen sind die Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter des Instituts im Rahmen internationaler Konsortien, wie Testicular Cancer Consortium (TECAC) und Prostate Cancer Association Group to Investigate Cancer Associated Alterations in the Genome (PRACTICAL), auch an Untersuchungen von genetisch-komplexen Erkrankungen beteiligt. Darüber hinaus ist Prim. Univ.-Prof. DDr. Davor Lessel an genomweiten Analysen krebsrelevanter Veränderungen bei den Testikulären Keimzelltumoren im Rahmen des The Cancer Genome Atlas Project beteiligt.

Das Hauptziel unserer Projekte ist es, die zugrundeliegenden genetischen Ursachen für ausgewählte Mendel'sche Erkrankungen zu identifizieren und durch deren eingehende funktionelle Charakterisierung neue molekulare Targets zu identifizieren. Im Rahmen der Translationalen Humangenetik verfolgen wir das Ziel, die Erkenntnisse der Grundlagenforschung aus seltenen Mendel'schen Erkrankungen zusätzlich auf häufigere Krankheiten zu übertragen.

Wir sind immer offen für neue wissenschaftliche Kollaborationen auch an anderen Krankheitsbildern, da die von uns verwendete Methodik es im Prinzip erlaubt, jede erblich bedingte Erkrankung zu analysieren.

Prim. Univ.-Prof. DDr. Davor Lessel:

Mannucci I, Dang NDP, Huber H, Murry JB, Abramson J, Althoff T, Banka S, Baynam G, Bearden D, Beleza-Meireles A, Benke PJ, Berland S, Bierhals T, Bilan F, Bindoff LA, Braathen GJ, Busk ØL, Chenbhanich J, Denecke J, Escobar LF, Estes C, Fleischer J, Groepper D, Haaxma CA, Hempel M, Holler-Managan Y, Houge G, Jackson A, Kellogg L, Keren B, Kiraly-Borri C, Kraus C, Kubisch C, Le Guyader G, Ljungblad UW, Brenman LM, Martinez-Agosto JA, Might M, Miller DT, Minks KQ, Moghaddam B, Nava C, Nelson SF, Parant JM, Prescott T, Rajabi F, Randrianaivo H, Reiter SF, Schuurs-Hoeijmakers J, Shieh PB, Slavotinek A, Smithson S, Stegmann APA, Tomczak K, Tveten K, Wang J, Whitlock JH, Zweier C, McWalter K, Juusola J, Quintero-Rivera F, Fischer U, Yeo NC, Kreienkamp HJ, Lessel D. (2021) Genotype- phenotype correlations and novel molecular insights into the DHX30-associated neurodevelopmental disorders. Genome Medicine; 21;13(1):90.

 Lessel D, Zeitler DM, Reijnders MRF, Kazantsev A, Hassani Nia F, Bartholomäus A, Martens V, Bruckmann A, Graus V, McConkie-Rosell A, McDonald M, Lozic B, Tan ES, Gerkes E, Johannsen J, Denecke J, Telegrafi A, Zonneveld-Huijssoon E, Lemmink HH, Cham BWM, Kovacevic T, Ramsdell L, Foss K, Le Duc D, Mitter D, Syrbe S, Merkenschlager A, Sinnema M, Panis B, Lazier J, Osmond M, Hartley T, Mortreux J, Busa T, Missirian C, Prasun P, Lüttgen S, Mannucci I, Lessel I, Schob C, Kindler S, Pappas J, Rabin R, Willemsen M, Gardeitchik T, Löhner K, Rump P, Dias KR, Evans CA, Andrews PI, Roscioli T, Brunner HG, Chijiwa C, Lewis MES, Jamra RA, Dyment DA, Boycott KM, Stegmann APA, Kubisch C, Tan EC, Mirzaa GM, McWalter K, Kleefstra T, Pfundt R, Ignatova Z, Meister G, Kreienkamp HJ. (2020) Germline AGO2 mutations impair RNA interference and human neurological development. Nature Communications; 16;11(1):5797. (corresponding author)

(Lessel-Kreienkamp Syndrom; MIM # 619149[LD1] )

Conti DV, Darst BF, Moss LC, Saunders EJ, Sheng X, Chou A, Schumacher FR, Olama AAA, Benlloch S, Dadaev T, Brook MN, Sahimi A, Hoffmann TJ, Takahashi A, Matsuda K, Momozawa Y, Fujita M, Muir K, Lophatananon A, Wan P, Le Marchand L, Wilkens LR, Stevens VL, Gapstur SM, Carter BD, Schleutker J, Tammela TLJ, Sipeky C, Auvinen A, Giles GG, Southey MC, MacInnis RJ, Cybulski C, Wokołorczyk D, Lubiński J, Neal DE, Donovan JL, Hamdy FC, Martin RM, Nordestgaard BG, Nielsen SF, Weischer M, Bojesen SE, Røder MA, Iversen P, Batra J, Chambers S, Moya L, Horvath L, Clements JA, Tilley W, Risbridger GP, Gronberg H, Aly M, Szulkin R, Eklund M, Nordström T, Pashayan N, Dunning AM, Ghoussaini M, Travis RC, Key TJ, Riboli E, Park JY, Sellers TA, Lin HY, Albanes D, Weinstein SJ, Mucci LA, Giovannucci E, Lindstrom S, Kraft P, Hunter DJ, Penney KL, Turman C, Tangen CM, Goodman PJ, Thompson IM Jr, Hamilton RJ, Fleshner NE, Finelli A, Parent MÉ, Stanford JL, Ostrander EA, Geybels MS, Koutros S, Freeman LEB, Stampfer M, Wolk A, Håkansson N, Andriole GL, Hoover RN, Machiela MJ, Sørensen KD, Borre M, Blot WJ, Zheng W, Yeboah ED, Mensah JE, Lu YJ, Zhang HW, Feng N, Mao X, Wu Y, Zhao SC, Sun Z, Thibodeau SN, McDonnell SK, Schaid DJ, West CML, Burnet N, Barnett G, Maier C, Schnoeller T, Luedeke M, Kibel AS, Drake BF, Cussenot O, Cancel-Tassin G, Menegaux F, Truong T, Koudou YA, John EM, Grindedal EM, Maehle L, Khaw KT, Ingles SA, Stern MC, Vega A, Gómez-Caamaño A, Fachal L, Rosenstein BS, Kerns SL, Ostrer H, Teixeira MR, Paulo P, Brandão A, Watya S, Lubwama A, Bensen JT, Fontham ETH, Mohler J, Taylor JA, Kogevinas M, Llorca J, Castaño-Vinyals G, Cannon-Albright L, Teerlink CC, Huff CD, Strom SS, Multigner L, Blanchet P, Brureau L, Kaneva R, Slavov C, Mitev V, Leach RJ, Weaver B, Brenner H, Cuk K, Holleczek B, Saum KU, Klein EA, Hsing AW, Kittles RA, Murphy AB, Logothetis CJ, Kim J, Neuhausen SL, Steele L, Ding YC, Isaacs WB, Nemesure B, Hennis AJM, Carpten J, Pandha H, Michael A, De Ruyck K, De Meerleer G, Ost P, Xu J, Razack A, Lim J, Teo SH, Newcomb LF, Lin DW, Fowke JH, Neslund-Dudas C, Rybicki BA, Gamulin M, Lessel D, Kulis T, Usmani N, Singhal S, Parliament M, Claessens F, Joniau S, Van den Broeck T, Gago-Dominguez M, Castelao JE, Martinez ME, Larkin S, Townsend PA, Aukim-Hastie C, Bush WS, Aldrich MC, Crawford DC, Srivastava S, Cullen JC, Petrovics G, Casey G, Roobol MJ, Jenster G, van Schaik RHN, Hu JJ, Sanderson M, Varma R, McKean-Cowdin R, Torres M, Mancuso N, Berndt SI, Van Den Eeden SK, Easton DF, Chanock SJ, Cook MB, Wiklund F, Nakagawa H, Witte JS, Eeles RA, Kote-Jarai Z, Haiman CA. Trans-ancestry genome-wide association meta-analysis of prostate cancer identifies new susceptibility loci and informs genetic risk prediction. Nat Genet. 2021 Jan;53(1):65-75.

Weil D, Piton A, Lessel D, Standart N. (2020) Mutations in genes encoding regulators of mRNA decapping and translation initiation: links to intellectual disability. “Biochemical Society Transactions; 30;48(3):1199-1211.

Lessel D, Chen MJ, Lüttgen S, Arndt F, Fuchs S, Meien S, Thiele H, Jones JR, Shaw BR, Crossman DK, Nürnberg P, Korf BR, Kubisch C, Lessel D. (2020) Two novel cases further expand the phenotype of TOR1AIP1-associated nuclear envelopathies. Human Genetics;139(4):483-498

Lessel D, Kubisch C. (2019) Hereditary Syndromes with Signs of Premature Aging. Deutsche Ärzteblatt; 22;116(29-30):489-496. (corresponding author)

AlDubayan SH, Pyle LC, Gamulin M, Kulis T, Moore ND, Taylor-Weiner A, Hamid AA, Reardon B, Wubbenhorst B, Godse R, Vaughn DJ, Jacobs LA, Meien S, Grgic M, Kastelan Z, Markt SC, Damrauer SM, Rader DJ, Kember RL, Loud JT, Kanetsky PA, Greene MH, Sweeney CJ, Kubisch C, Nathanson KL, Van Allen EM, Stewart DR, Lessel D. (2019) Association of Inherited Pathogenic Variants in Checkpoint Kinase 2 (CHEK2) With Susceptibility to Testicular Germ Cell Tumors. JAMA Oncolology; 1;5(4):514-522.

Shen H, Shih J, Hollern DP, Wang L, Bowlby R, Tickoo SK, Thorsson V, Mungall AJ, Newton Y, Hegde AM, Armenia J, Sánchez-Vega F, Pluta J, Pyle LC, Mehra R, Reuter VE, Godoy G, Jones J, Shelley CS, Feldman DR, Vidal DO, Lessel D, Kulis T, Cárcano FM, Leraas KM, Lichtenberg TM, Brooks D, Cherniack AD, Cho J, Heiman DI, Kasaian K, Liu M, Noble MS, Xi L, Zhang H, Zhou W, ZenKlusen JC, Hutter CM, Felau I, Zhang J, Schultz N, Getz G, Meyerson M, Stuart JM; Cancer Genome Atlas Research Network; Akbani R, Wheeler DA, Laird PW, Nathanson KL, Cortessis VK, Hoadley KA. Integrated Molecular Characterization of Testicular Germ Cell Tumors. Cell Rep. 2018 Jun 12;23(11):3392-3406.

Lessel D, Gehbauer C, Bramswig NC, Schluth-Bolard C, Venkataramanappa S, van Gassen KLI, Hempel M, Haack TB, Baresic A, Genetti CA, Funari MFA, Lessel I, Kuhlmann L, Simon R, Liu P, Denecke J, Kuechler A, de Kruijff I, Shoukier M, Lek M, Mullen T, Lüdecke HJ, Lerario AM, Kobbe R, Krieger T, Demeer B, Lebrun M, Keren B, Nava C, Buratti J, Afenjar A, Shinawi M, Guillen Sacoto MJ, Gauthier J, Hamdan FF, Laberge AM, Campeau PM, Louie RJ, Cathey SS, Prinz I, Jorge AAL, Terhal PA, Lenhard B, Wieczorek D, Strom TM, Agrawal PB, Britsch S, Tolosa E, Kubisch C. (2018) BCL11B mutations in patients affected by a neurodevelopmental disorder with reduced type 2 innate lymphoid cells. Brain; 1;141(8):2299-2311. (corresponding author)

Lessel D, Wu D, Trujillo C, Ramezani T, Lessel I, Alwasiyah MK, Saha B, Hisama FM, Rading K, Goebel I, Schütz P, Speit G, Högel J, Thiele H, Nürnberg G, Nürnberg P, Hammerschmidt M, Zhu Y, Tong DR, Katz C, Martin GM, Oshima J, Prives C, Kubisch C. (2017) Dysfunction of the MDM2/p53 axis is linked to premature aging. Journal of Clinical Investigation; 2;127(10):3598-3608.

(Lessel-Kubisch Syndrom; MIM # 618681)

Leitender Oberarzt Priv.-Doz. Dr. med. Dieter Kotzot:

Unterberger I, Dobesberger J, Schober H, Krabichler B, Lamina C, Schatz U, Zschocke J, Luef G, Kotzot D, Fauth C. A further case of familial ring chromosome 20 mosaicism - molecular characterization of the ring and review of the literature. Eur J Med Genet. 2018 Oct 29. pii: S1769-7212(18)30256-8. doi: 10.1016/j.ejmg.2018.10.016. [Epub ahead of print]

Guo DC, Duan XY, Regalado ES, Mellor-Crummey L, Kwartler CS, Kim D, Lieberman K, de Vries BBA, Pfundt R, Schinzel A, Kotzot D, Shen X, Yang ML; University of Washington Center for Mendelian Genomics, Bamshad MJ, Nickerson DA, Gornik HL, Ganesh SK, Braverman AC, Grange DK, Milewicz DM. Loss-of-Function Mutations inYY1AP1 Lead to Grange Syndrome and a Fibromuscular Dysplasia-Like VascularDisease. Am J Hum Genet. 2017 Jan 5;100(1):21-30.

Bachmann N, Crazzolara R, Bohne F, Kotzot D, Maurer K, Enklaar T, Prawitt D, Bergmann C(2017):Novel deletion in 11p15.5 imprinting center region-1 in a patient with Beckwith-Wiedemann syndrome provides insight into distal enhancer regulation and tumorigenesis. Pediatric Blood & Cancer, 64(3).

ZakJ, VivesV, SzumskaD, VernetA, SchneiderJE, MillerP, SleeEA,JossS, LacassieY, ChenE, EscobarLF, TuckerM, AylsworthAS, DubbsHA, CollinsThA, AndrieuxJ, Dieux-CoeslierA, HaberlandtE, Kotzot D, ScottDA,ParkerMJ, ZakariaZ, Sing ChoyY, WieczorekD, InnesAM, JunKR, ZinnerS, PrinF, LygateCA, PretoriusP, RosenfeldJA, MohunTJ, Lu X. (2016): ASPP2 deficiency causes features of 1q41q42 microdeletion syndrome. Cell Death and Differentiation, 23(12):1973-1984.

Pichler K, Karall D, Kotzot D, Steichen-Gersdorf E, Maurer K, Rümmele-Waibel A, Mittaz-Crettol L, Wanschitz J, Bonafé L, Maurer K, Superti-Furga A, Scholl-Bürgi S(2016): Bisphosphonates in multicentric osteolysis, nodulosis and arthropathy (MONA) spectrum disorder – an alternative therapeutic approach. 30;6:34017.

Rittinger O, Krabichler B, Kronberger G,Kotzot D (2015):Clinical and molecular findings in a patient with a 46,XX,del(18)(q22)/46,XX,idic(18)(q22) karyoytype. Eur J Med Genet58(11):603-607.

Kapelari K, Köhle J, Kotzot D, Högler W(2015):Iron supplementation associated with loss of phenotype in autosomal dominant hypophosphatemic rickets. J ClinEndocrinol Metab100(9):3388-3392.

Eggermann Th, Soellner L, Buiting K,Kotzot D (2015):Mosaicism and uniparental disomy in prenatal diagnosis.Trends in Mol Med21(2):77-87.

Spreiz A, Kotzot D (2014): Gonosomale Mosaike. Medgen 26:309-314.

Eggermann Th, Kotzot D (2014): Uniparentale Disomien und Mosaike: Bedeutung für die Diagnostik. Medgen 26:315-322.

Haberlandt E, Zotter S, Witsch-Baumgartner M, Zschocke J, Kotzot D (2014): Don´t miss patients with atypical FMR1mutations: dysmorphism and clinical features in a boy with a partially methylated FMR1full mutation. Eur J Ped 173(9):1257-1261.

Schweigmann U, Biliczki P, Ramirez RJ, Marschall Ch, Takac I, Brandes RP, Kotzot D, Girmatsion Z, Hohnloser SH, Ehrlich JR (2014): Elevated heart rate triggers actionpotential alternans and sudden death. Translational study of a homozygous KCNH2 mutation. PLOS One 9(8):e103150.

Balci S, Zschocke J, Kotzot D, Ergün MA, A Spreiz (2014): Formation of a familial ring chromosome 18 investigated by SNP-array analysis. Am J Med Genet 164(7):1854-1856.

Fokstuen S, Kotzot D (2014): Chromosomal rearrangements in patients with clinical features of Silver-Russell syndrome. Am J Med Genet 164(6):1595-1605.

Spreiz A, Haberlandt E, Baumann M, Baumgartner Sigl S, Fauth Ch, Gautsch K, Karall D, Janetschek C, Rostasy K, Scholl-Bürgi S, Zotter S, Utermann G, Zschocke J, Kotzot D (2014): Chromosomal microaberrations in patients with epilepsy, intellectual disability, and variable congenital anomalies. Clin Genet 86(4):361-366.

Pazienza V, la Torre A, Baorda F,Alfarano M, Chetta M, Muscarella LA, Battista C, Copetti M, Kotzot D, Kapelari K, Alabdulrazzaq D, Perlman K, Sochett E, Cole DEC, Pellegrini F, Canaff L, Hendy GN, D’Agruma L, Zelante L, Carella M, Scillitani A, Guarnieri V (2014): Identification and functional characterization of three novel NoLS mutations of the CDC73 gene. Plos One 8(12)e82292.

Blassnig-Ezeh A, Bandelier C, Frühmesser A, Revencu N, Krabichler B, Beauloye V, Ravoet M, Fauth Ch, Zschocke J, Simma B, Kotzot D(2013): Severe growth retardation, delayed bone age, and facial dysmorphism in two patients with similar microduplications in 2p16->p22.Am J Med. Genet 161(12):3176-3181.

Vandewalle J, Bauters M, van Esch H, Belet S, Verbeeck J, Fieremans N, Holvoet M, Vento J, Spreiz A, Kotzot D, Haberlandt E, Rosenfels J, Andrieux J, Delobel B, Dehouk MB, Devriendt K, Fryns JP, Marynen P, Goldstein A, Froyen G (2013): The mitochondrial solute carrier SLC25A5 at Xq24 is a novel candidate gene for nonsyndromic intellectual disability. Hum Genet 132(10):1177-1185.

Frühmesser A, Erdel M, Duba H-C, Fauth Ch, Amberger A, Utermann G, Zschocke J, Kotzot D (2013): Combined dup(7)(q22.1q32.2), inv(7)(q31.31q31.33), and ins(7;19) (q22.1;p13.2p13.2) in a 12-year-old boy with developmental delay and various dysmorphism. Eur J Med Genet 56:383-388.

Spreiz A, Guilherme RS, Castellan C, Green A, Rittinger O, Wellek B, Utermann B, Erdel M,Fauth Ch, Haberlandt E, Kim ChA, Kulikowski LA, Meloni VA, Utermann G, Zschocke G, Melaragno MI, Kotzot D (2013): SNP-Array based characterization of nine patients with ring chromosome 18. J Ped 163(4):1174-1178.

Edgar Meusburger E, Mündlein A, ZittE, Obermayer-Pietsch B, Kotzot D, Lhotta K (2013):Medullary nephrocalcinosis in an adult patient with idiopathic infantile hypercalcaemia and a novel CYP24A1 mutation. Clin Kidney J 6(2):211-215.

Frühmesser A, Blake J, Haberlandt E, Baying B, Raeder B Runz H, Spreiz A, Fauth Ch, Benes V, Utermann G, Zschocke J, Kotzot D (2013): Disruption of EXOC6Bin a patient with developmental delay, epilepsy, and a de novobalanced t(2;8) translocation. Eur J Hum Genet 21(10):1177-1180.

Frühmesser A, Vogt PH, Zimmer J, Witsch-Baumgartner M, Fauth Ch, Zschocke J, Pinggera GM, Kotzot D(2013): SNP Array analysis in men with idiopathic azoospermia or OAT syndrome. Fert & Sterility 100(1):81-87.

Rostasy K, Fauth Ch, Gautsch K, Laimer I, Krabichler B, Wimmer K, Frühmesser A, Zschocke J, Kotzot D, Moshir S (2013): Modification of risk for cancer as a coincidental finding in DNA array investigation. Clin Genet 83(3):284-287.

Fokstuen S, Binkert F, Munoz A, Erb N, Dürig P, Altermatt HJ, Blouin J-L, Kotzot D (2012): Contamination of Amniotic Fluid with maternal balanced t(11;22) translocation cells. Am J Med Genet 161A(5):1101-1104.

Haberlandt E, Kotzot D (2012): Interpretation of molecular results in segmental uniparental disomy. Hepat Res 42(11):1150-1153.

Frühmesser A, Haberlandt E, Judmaier W, Schinzel A, Utermann B, Erdel M, Fauth Ch, Utermann G, Zschocke J, Kotzot D (2012): Effects of deletion and duplication in a patient with a 46,XX,der(7)t(7;17)(q36;p13)mat karyotype. Am J Med Genet 158A(9):2239-2244.

Höckner M, Spreiz A, Frühmesser A, Tzschach A, Dufke A, Rittinger O, Kalscheuer V, Erdel M, Fauth Ch, Utermann G, Zschocke J, Kotzot D (2012): Parental origin of de novocytogenetically balanced reciprocal non-Robertsonian translocations. Cytogenet and Genome Research 136(4):242-245.

Krabichler B, Rostasy K, Baumann M, Karall D, Scholl-Bürgi S, Schwarzer Ch, Gautsch K, Spreiz A, Kotzot D, Zschocke J, Fauth Ch, E Haberlandt E (2012): Novel mutation in potassium channel related gene KCTD7and progressive myoclonic epilepsy. Ann Hum Genet 76:326-331.

Haberlandt E, Spreiz A, Baumgartner Sigl S, Janetschek C, Röthlisberger B, Rostasy K, Zschocke J, Kotzot D (2011): Microdeletion 19p13.2 in an almost 5-year-old boy. Am J Med Genet A 158A:1190-1194.

Schossig A, Wolf N, Fischer Ch, Fischer M, Stocker G, Pabinger S, Dander A, Steiner B, Kotzot D, Haberlandt E, Amberger A, Burwinkel B, Wimmer K, Grond-Ginsbach C, Koch MJ, Deichmann A, von Kalle Ch, Bartram CR, Kohlschütter A, Tönz O, Trajanoski Z, Zschocke J (2012): Mutations in the ROGDI gene cause epileptic encephalopathy and amelogenesis imperfecta (Kohlschütter-Tönz syndrome). Am J Hum Genet 90(4):701-707.

Frühmesser A, Kotzot D (2010): Chromosomal variants in Klinefelter syndrome. Sex Dev 5:109-123.

Eggermann T, Kotzot D (2010): Uniparentale Disomien –Entstehungsmechanismen und ihre Bedeutung für die Klinische Genetik. Medgen 22:439-451.

Spreiz A, Müller D, Zotter S, Albrecht S, Baumann M, Fauth Ch, Erdel M, Janecke A, Utermann G, Zschocke J, Kotzot D (2010): Phenotypic variability of a deletion and duplication 6q16.1->q21 due to a paternal balanced ins(7/6)(p15;q16.1q21). Am J Med Genet 152:2762-2767.

Grossmann V, Höckner M, Karmous-Benailly H, Liang D, Puttinger R, Quadrelli R, Röthlisberger B, Wu L, Spreiz A, Fauth Ch, Erdel M, Zschocke J, Utermann G, Kotzot D (2010): Parental origin and possible mechanisms of formation of de novocomplex chromosomal rearrangements. Clin Genet 78:548-553.

Ott CE, Leschik G, Trotier F, Brueton L, Brunner HG, Brussel W, Guillen-Navarro E, Haase C, Kohlhase J, Kotzot D, Lane A, Lee-Kirsch MA, Morlot S, Simon ME, Steichen-Gersdorf E, Tegay DH, Peters H, Mundlos S, Klopocki E (2010): Deletions of the RUNX2 gene are present in about 10% of individuals with cleidocranial dysplasia. Hum Mutat 31(8):E1587-1593.

Binkert F, Spreiz A, Höckner M, Miny P, von Dach Leu B, Erdel M, Utermann G, Zschocke J, Kotzot D (2010): Parental origin and mechanism of formation of a 46,X,der(X)(pter->Xq21.1::p14.1->pter/45,X karyotype in a female with mild Turner syndrome. Fert & Sterility 94(1):350.e12-350.e15.

Antonell A, Del Campo M, Magano LF, Kaufmann L, Martinez de la Iglesia M, Gallastegui F, Flores R, Schweigmann U, Fauth Ch, Kotzot D, Perez-Jurado LA (2010): Partial 7q11.23 deletions implicate GTF2I and GTF2IRD1 as the main genes responsible for the Willimas-Beuren syndrome neurocognitive profile. J Med Genet 47(5): 312-320.

Steichen-Gersdorf E, Griesmaier E, Pientka FK, Kotzot D, Kutsche K (2010): A severe form of the X-linked microphthalmia with linear skin defects syndrome (MIDAS) in a female newborn. Clin Dysmorphol 19(2): 82-84.

Kotzot D and Schwabegger AH (2009): Etiology of chest wall deformities –A genetic review for the treating physician. J Ped Surg 44:2004-2011.

Grossmann V, Müller D, Müller W, Fresser F, Erdel M, Janecke A, Zschocke J, Utermann G, Kotzot D (2009): „Essentially"pure trisomy 3q29->qter -Further delineation of the partial trisomy 3q phenotype. Am J Med Genet 149A:2522-2526.

Höckner M, Erdel M, Spreiz A, Utermann G, Kotzot D (2009): Whole genome amplification from microdissected chromosomes. Cytogenet Genome Res 125(2)98-102.

Identifizierung und funktionelle Charakterisierung von neuen Ursachen für Erkrankungen mit Zeichen vorzeitiger Alterung:

Segmental progeroide Syndrome (SPS) sind seltene erbliche Erkrankungen, bei denen Betroffene Zeichen einer vorzeitigen Alterung in mehr als einem Organ oder Gewebe zeigen. Seit mehr als 10 Jahren beschäftigt sich die Gruppe mit der Identifizierung und funktioneller Charakterisierung von neuen genetischen Ursachen von Segmentalen progeroiden Syndromen. In enger Zusammenarbeit mit der International Registry of Werner Syndrome und The Progeria Research Foundation, sowie der Arbeitsgruppe von Prof. Christian Kubisch in Hamburg ist es uns in dieser Zeit gelungen, mehrere neue monogene Ursachen für diese überaus spannende, klinisch und genetisch sehr heterogene Gruppe von Erkrankungen zu identifizieren und funktionell zu Charakterisieren (Bsp. SPRTN, MDM2, LEMD2, POLR3A, TOR1AIP1, MTX2…).

Die Aufklärung der genetischen und molekularen Ursachen dieser besonderen Erkrankungen ist weiterhin das zentrale Thema des Instituts.

RNA Metabolismus und neurologische Entwicklungsstörungen

Next-Generation-Sequencing basierende Studien haben festgestellt, dass ursächliche Varianten in Genen, die Proteine kodieren, die am RNA-Metabolismus beteiligt sind, eine Hauptursache für neurologische Entwicklungsstörungen sind. Wir sind besonders interessiert an zwei dieser Entwicklungsstörungen: verursacht durch pathogene Varianten in DHX30 und AGO2.

ATP-abhängige RNA-Helicasen sind für den Umbau von RNA-Sekundärstrukturen und von RNP-Partikeln verantwortlich. Unter Anwendung eines Trio-Whole-Exome-Sequenzierungsansatzes haben wir, in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Hans-Jürgen Kreienkamp, pathogene Varianten in DHX30 als eine neue monogene Ursache einer neurologischen Entwicklungsstörung identifiziert. Unsere ersten funktionellen Untersuchungen zeigten, dass die ursächlichen Varianten zu Defiziten entweder in der RNA-Bindung oder der Hydrolyse von ATP führt. Auf zellulärer Ebene löste dies die Bildung von Stress-Granulae und eine reduzierten Protein-Synthese aus. Die funktionelle Bedeutung von DHX30 im RNA-Metabolismus der Zelle, sowie der molekulare Mechanismus dieses neuartigen Krankheitsbildes bleiben jedoch unklar.

RNA-Interferenz ist der wichtigste Mechanismus der post-transkriptionellen Genregulation in eukaryotischen Zellen. Vorläufer von microRNAs (miRNAs) werden transkribiert und prozessiert, um gemeinsam mit Argonaute-Proteinen (AGO1-4) den RNA-induced silencing complex RISC zu bilden. Jede miRNA erkennt über Basenpaarung eine Reihe von Ziel-mRNAs. Dies führt zur Hemmung der Translation und zum Abbau in zytoplasmatischen processing (P-) bodies. Wir haben kürzlich Varianten in AGO2 in Verbindung mit einer neurologischen Entwicklungsstörung beschrieben, die mit Intelligenzminderung, verzögerter motorischer Entwicklung und verzögerter Sprachentwicklung einhergeht. Diese Erkrankung wurde nun als Lessel-Kreienkamp-Syndrom (LESKRES, MIM # 619149) benannt. Die Bedeutung der Varianten auf molekularer, zellulärer und klinischer Ebene bleibt jedoch weitestgehend unklar (www.ago2.org).

Das Hauptziel dieser Projekte ist es, in enger Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe von Prof. Hans-Jürgen Kreienkamp in Hamburg, den Mechanismus der DHX30 & AGO2-assoziierten neuronalen Entwicklungsverzögerungen zu ermitteln, die Rolle der Translation bei der neuronalen Entwicklung näher zu beleuchten, und eventuelle Zielstrukturen für eine Neu-Indikation bekannter Medikamente zu finden.

Identifizierung und Charakterisierung von hoch-penetranten Risikogenen bei Testikulären Keimzelltumoren (TKZT)

Testikuläre Keimzelltumore (TKZT) stellen die häufigste Krebserkrankung bei jungen Männern dar. TKZTs entstehen vermutlich während der fetalen Entwicklung aus primordialen Keimzellen und werden durch das Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen verursacht, wobei die molekulare Pathophysiologie der Tumorentwicklung noch weitestgehend unverstanden ist. Bisher durchgeführte epidemiologische Studien zeigen eine außergewöhnlich starke genetische Komponente, tatsächlich stellen TKZTs die Tumorerkrankung mit der dritthöchsten Heritabilität dar. Dennoch wurden mögliche hoch-penetrante Risikogene für TKZT bislang nicht identifiziert.

Vor kurzem konnten wir mit pathogenen Varianten im CHEK2 die ersten moderat-penetranten Risikovarianten für TKZT identifizieren.

Durch Kombination von Hochdurchsatzsequenziertechnologien, komplementären Analysen am Tumorgewebe und ergänzende biochemische und zellbiologische Analysen versuchen wir jetzt auch die hoch-penetrante Risikogene für TKZT zu identifizieren. Die Identifizierung und funktionelle Analyse von krankheitsverursachenden und prädisponierenden genetischen Faktoren für TKZT soll ihre Anwendung in neuen molekulargenetischen Tests für Risikoprädiktion, Entwicklung neuer therapeutischer Strategien und neuen Einblicken in die Pathogenese der TKZT finden.

 

 

 

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Letzte Änderung: 07.02.2023
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