Molekulare Gerinnung

Faktor V LEIDEN-Polymorphismus

Aktiviertes Protein C (APC) ist eine Serinprotease  mit antikoagulatorischen Eigenschaften. APC limitiert die Gerinnselbildung durch proteolytische Inaktivierung der Faktoren Va und VIIIa. Durch eine Mutation im Gen für den Faktor V (Faktor V-Leiden Mutation), die zu einem Aminosäureaustausch von Arginin durch Glutamin in Position 506 des Proteins führt,  kann ein gegen die APC-Inaktivierung resistenter Faktor V gebildet werden. Dadurch wird die inhibierende Aktivität des Protein C auf den Faktor V herabgesetzt (APC-Resistenz) und somit das Gleichgewicht zugunsten gerinnungsfördernder Reaktionen verschoben. Die Häufigkeit der APC-Resistenz in der Bevölkerung wird mit 3-7% angegeben, wobei in über 90% der Fälle die Ursache in einer Mutation im Faktor V Gen bedingt ist.

Etwa 4-6 % der westlichen Bevölkerung sind heterozygote Träger eines Faktor V-Leiden Allels, bei diesen Personen ist das individuelle Thromboserisiko 5-10 fach erhöht. Für homozygote Träger der Faktor V-Leiden Mutation ist das Risiko eine Thrombose zu bekommen, sogar 50-100 mal erhöht. Unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva ist das Thromboserisiko für Frauen, die die Faktor V-Leiden Mutation tragen, weiter erhöht. Eine Kombination der Faktor V-Leiden Mutation mit anderen, genetisch bedingten Störungen (z. B. Prothrombin-Polymorphismus) kann das individuelle Thromboserisiko noch weiter steigern.

Bei folgenden Indikationen ist es sinnvoll, eine Untersuchung auf eine Faktor V-Leiden Mutation durchzuführen:

• Bei Personen, die ein erhöhtes Thromboserisiko haben (positive Familienanamnese für Thrombembolien, zur Abklärung unerklärbarer oder rezidivierender Thrombosen)
• Bei Patientinnen, bei denen thrombembolische Komplikationen während der Schwangerschaft auftreten oder die unter der Einnahme oraler Kontrazeptiva stehen.
   

Untersuchungsmaterial: EDTA-Blut (2-3 ml)

Für den Inhalt verantwortlich: PD Mag. Dr. H. Oberkofler

Prothrombin-Polymorphismus

Prothrombin ist die Vorstufe der Serin-Protease Thrombin, die als Schlüsselenzym der Blutgerinnung an der Umsetzung von Fibrinogen zu Fibrin beteiligt ist, und vor allem pro- aber auch antikoagulatorische Eigenschaften besitzt. Eine häufige Punktmutation in der 3´ nicht-translatierten Region an der Nukleotid-Position 20210 (G>A Substitution) des Prothrombin-Gens zeigt in zahlreichen klinischen Studien eine Assoziation mit einem erhöhten Prothrombin Plasma-Spiegel und einem erhöhten Risiko für das Auftreten von Venen-Thrombosen. Das mutierte Allel kommt mit einer Häufigkeit von 2-3% in der  europäischen Bevölkerung vor.

Bei Personen, die homozygot für das variante Allel sind, wird das individuelle Thromboserisiko 3-5 fach erhöht. Bei Patienten, die sowohl heterozygot für die Faktor V-Leiden Mutation als auch für den Prothrombin Polymorphismus sind, erhöht sich das Risiko für die Entstehung einer Thrombose weiter um das 3 fache im Vergleich zu Personen, die nur heterozygot für die Faktor V-Leiden Mutation sind.

Eine Untersuchung auf den Prothrombin-Polymorphismus ist bei folgenden Indikationen sinnvoll:

• Personen und deren Blutsverwandte mit erhöhtem Thromboserisiko (z. B. mit bekannten Gerinnungsdefekten, Thrombosen, bekannte Faktor V-Leiden Mutation).

Untersuchungsmaterial: EDTA-Blut (2-3 ml)

Für den Inhalt verantwortlich: PD Mag. Dr. H. Oberkofler

MTHFR-Polymorphismen

Homozystein, ein Zwischenprodukt des Methioninstoffwechsels, führt über einen pathophysiologisch noch nicht genau bekannten Mechanismus zu einer lokalen Thromboseneigung am Endothel und zu frühzeitigen atherosklerotischen Veränderungen. Die Hyperhomocysteinämie ist ein etablierter Risikofaktor für arterielle und venöse Thromboembolien und kann erworben sein (z.B. durch Vitamin B6-, B12- oder Folsäuremangel) oder durch einen häufigen Polymorphismus im Gen für die Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR-Gen) mit einem Nukleotidaustausch (C→T) an Position 677 des Gens bedingt sein. Dieser Polymorphismus führt zu einem Austausch der Aminosäuren Alanin durch Valin an Position 223 des Proteins. Hierdurch entsteht ein thermolabiles Enzym mit verringerter Aktivität, wodurch weniger Homozystein zu Methionin remethyliert wird. Die mutierte Variante besitzt nur etwa 50% der Aktivität des Wildtyp-Enzyms.
Personen mit dieser thermolabilen Form haben infolgedessen höhere Plasmawerte für Homozystein. Geringfügig erhöhte Homozystein-Serumkonzentrationen werden auch bei heterozygoten Individuen gefunden. Ein erhöhtes Risiko für Herzkranzgefäß-Erkrankungen sowie venöse Thrombosen konnte bisher allerdings nur für homozygote Merkmalsträger ermittelt werden. In 5-15% der Bevölkerung kann eine homozygote, in 38-50% eine heterozygote Punktmutation von C nach T gefunden werden. Bei Venenthrombosen wird ein additiver Effekt des T/T-Genotyps in Verbindung mit dem Faktor V-Leiden Polymorphismus angenommen.

Ein weiterer Nukleotidaustausch (A→C) an Position 1298 des Gens für die MTHFR führt zu einem Austausch der Aminosäure Glutamin durch Alanin an Position 429. Die homozygote 1298C-Mutation allein führt nicht zu erhöhten Homozystein-Serumkonzentrationen, sondern trägt in Kombination mit der 677T-Mutation zu den genannten Veränderungen bei.

Untersuchungsmaterial: EDTA-Blut (2-3 ml)

Für den Inhalt verantwortlich: PD Mag. Dr. H. Oberkofler