Gruppe Egle

Krebs entsteht durch gestörte Informationsflüsse, die den Tumorzellen erlauben in eine Evolution zum autonomen Wachstum einzutreten. Dabei kann sich die Programmierung von Zellen durch ein Zusammenspiel von molekularen Veränderungen (z. B. Mutationen und Epigenetik) und Umgebungseinflüssen (z. B. Zell-Zell-Kontakte, Zytokine) verändern.

Der Fokus der Gruppe ist dabei auf zwei Ebenen auf die Aufklärung von tumorspezifischen Signalveränderungen gerichtet:

1. Definition der Alteration einzelner kritischer Signalwege im spezifischen Krankheitskontext durch Proof-of-Principle Experimente in genetisch veränderten Mausmodellen und durch parallele Charakterisierung in primären humanen Tumorzellen und
2.  Definition von globalen Mustern der Signaltransduktion zur Aufklärung individueller Verwundbarkeiten von Tumorzellen mit spezifischer Transformationsgeschichte.

Unser Forschungsfokus für die Aufklärung tumorbiologischer Prinzipien ist  chronische lymphatische Leukämie. Die Erkrankung zeichnet sich durch ein komplexes Zusammenspiel aus genetischen und mikromilieubedingten Transformationen aus.

Zur Erforschung der tumorbiologischen Prinzipien benutzen wir ein breites Set von Methoden, welche von der Analyse der Genetik und des Transkriptoms, über Einzelzell-Proteomik bis hin zu komplexen bioinformatischen Konzeptionen reichen und sowohl in spezifisch manipulierbaren murinen Krebsmodellen als auch in primärem Zellmaterial von Krebspatienten angewendet werden.  Wir konnten dabei bereits zentrale Signalwege für das Überleben und die Immuninteraktion von Tumorzellen identifizieren, die auch teilweise bereits im klinischen Alltag therapeutisch attackierbar sind (z.B. B-Zell-Rezeptor-Signale und die BCL-2-Genfamilie).

Über die Jahre konnten wir ausgezeichnet charakterisierte Testmodelle für die Entwicklung verbesserter intelligenter Therapiestrategien erzeugen und arbeiten an einem neuen intellektuellen Rahmen für die Optimierung von Therapiekonzepten. Die unmittelbare Einbindung in die Klinik und die Beteiligung von Ärzten an der Forschung erlaubt dabei gleichzeitig an der Umsetzung der Erkenntnisse in die Praxis im Bereich der Diagnostik und der Therapie zu arbeiten.

1. Asslaber D, Qi Y, Maeding N, Steiner M, Denk U, Höpner JP, Hartmann TN, Zaborsky N, Greil R, Egle A. B-cell-specific IRF4 deletion accelerates chronic lymphocytic leukemia development by enhanced tumor immune evasion. Blood. 2019 Nov 14;134(20):1717-1729. doi: 10.1182/blood.2019000973. PMID: 31537531; PMCID: PMC6895374.

2. Asslaber D, Wacht N, Leisch M, Qi Y, Maeding N, Hufnagl C, Jansko B, Zaborsky N, Villunger A, Hartmann TN, Greil R, Egle A. BIRC3 Expression Predicts CLL Progression and Defines Treatment Sensitivity via Enhanced NF-κB Nuclear Translocation. Clin Cancer Res. 2019 Mar 15;25(6):1901-1912. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1548. Epub 2018 Nov 28. PMID: 30487125.

3. Zaborsky N, Gassner FJ, Höpner JP, Schubert M, Hebenstreit D, Stark R, Asslaber D, Steiner M, Geisberger R, Greil R, Egle A. Exome sequencing of the TCL1 mouse model for CLL reveals genetic heterogeneity and dynamics during disease development. Leukemia. 2019 Apr;33(4):957-968. doi: 10.1038/s41375-018-0260-4. Epub 2018 Sep 27. PMID: 30262843; PMCID: PMC6477797.

4. Greil R, Obrtlíková P, Smolej L, Kozák T, Steurer M, Andel J, Burgstaller S, Mikušková E, Gercheva L, Nösslinger T, Papajík T, Ladická M, Girschikofsky M, Hrubiško M, Jäger U, Fridrik M, Pecherstorfer M, Králiková E, Burcoveanu C, Spasov E, Petzer A, Mihaylov G, Raynov J, Oexle H, Zabernigg A, Flochová E, Palášthy S, Stehlíková O, Doubek M, Altenhofer P, Pleyer L, Melchardt T, Klingler A, Mayer J, Egle A. Rituximab maintenance versus observation alone in patients with chronic lymphocytic leukaemia who respond to first-line or second- line rituximab-containing chemoimmunotherapy: final results of the AGMT CLL-8a Mabtenance randomised trial. Lancet Haematol. 2016 Jul;3(7):e317-29. doi: 10.1016/S2352-3026(16)30045-X. Epub 2016 Jun 16. PMID: 27374465.

5. Kocher T, Asslaber D, Zaborsky N, Flenady S, Denk U, Reinthaler P, Ablinger M, Geisberger R, Bauer JW, Seiffert M, Hartmann TN, Greil R, Egle A, Piñón Hofbauer J. CD4+ T cells, but not non-classical monocytes, are dispensable for the development of chronic lymphocytic leukemia in the TCL1-tg murine model. Leukemia. 2016 Jun;30(6):1409-13. doi: 10.1038/leu.2015.307. Epub 2015 Nov 2. PMID: 26522084; PMCID: PMC4895160.

6. Lutzny G, Kocher T, Schmidt-Supprian M, Rudelius M, Klein-Hitpass L, Finch AJ, Dürig J, Wagner M, Haferlach C, Kohlmann A, Schnittger S, Seifert M, Wanninger S, Zaborsky N, Oostendorp R, Ruland J, Leitges M, Kuhnt T, Schäfer Y, Lampl B, Peschel C, Egle A, Ringshausen I. Protein kinase c-β-dependent activation of NF-κB in stromal cells is indispensable for the survival of chronic lymphocytic leukemia B cells in vivo. Cancer Cell. 2013 Jan14;23(1):77-92. doi: 10.1016/j.ccr.2012.12.003. PMID: 23328482; PMCID: PMC3546417.

7. Hofbauer JP, Heyder C, Denk U, Kocher T, Holler C, Trapin D, Asslaber D, Tinhofer I, Greil R, Egle A. Development of CLL in the TCL1 transgenic mouse model is associated with severe skewing of the T-cell compartment homologous to human CLL. Leukemia. 2011 Sep;25(9):1452-8. doi: 10.1038/leu.2011.111. Epub 2011May 24. PMID: 21606964.

8. Holler C, Piñón JD, Denk U, Heyder C, Hofbauer S, Greil R, Egle A. PKCbeta is essential for the development of chronic lymphocytic leukemia in the TCL1 transgenic mouse model: validation of PKCbeta as a therapeutic target in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2009 Mar 19;113(12):2791-4. doi: 10.1182/blood-2008-06-160713. Epub 2009 Jan 23. PMID: 19168795.

9. Egle A, Harris AW, Bouillet P, Cory S. Bim is a suppressor of Myc-induced mouse B cell leukemia. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Apr 20;101(16):6164-9. doi: 0.1073/pnas.0401471101. Epub 2004 Apr 12. PMID: 15079075; PMCID: PMC395940.

10. Egle A, Harris AW, Bath ML, O'Reilly L, Cory S. VavP-Bcl2 transgenic mice develop follicular lymphoma preceded by germinal center hyperplasia. Blood. 2004 Mar 15;103(6):2276-83. doi: 10.1182/blood-2003-07-2469. Epub 2003 Nov 20. PMID: 14630790.